INTRODUCCIÓN

La obesidad constituye una de las enfermedades con mayor prevalencia en los países occidentales y sin duda se convertirá en la epidemia del siglo XXI, ya que si consideramos sobrepeso o obesidad grado I cuando el IMC es superior a 25 Kg/m2, la mayor parte de los países europeos occidentales presenta una prevalencia en torno al 30% y en Estados Unidos, superior al 35% (1). Además representa un problema de salud pública en los países subdesarrollados, pues ocasiona una disminución de la esperanza de vida (2-3) y constituye la segunda causa de mortalidad previsible, sobrepasada sólo por el consumo de tabaco (4).

Sabemos que la obesidad se asocia a factores de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes méllitus tipo 2, dislipemia y arteriosesclerosis e hiperuricemia y gota. A través del estudio DRECE (5), con respecto al síndrome polimetabólico, sabemos que el 42% del total de las muertes se produce por enfermedades cardiovasculares (135.000 al año) relacionadas con los factores de riesgo antes comentados, lo que nos hace ver la importancia del problema. Además estudios como el Framinghan (6), el Build and Blood Pressure Study (7) han demostrado que la obesidad es un factor de riesgo independiente para padecer enfermedad cardiovascular, y que la distribución regional de la grasa tiene una gran importancia en cuanto a las muertes de origen cardíaco. Esto fue manifestado por Vague en 1947(8) y confirmado por múltiples autores (9-10), siendo el aumento del índice cintura-cadera el mayor predictor del riesgo cardiovascular. Así, en la obesidad androide o abdominal, hay mayor riesgo cardiovascular que en la obesidad ginoide o glúteofemoral y sabemos que, en el caso de sobrepeso u obesidad, los andrógenos favorecen el acúmulo de grasa abdominal mientras que los estrógenos condicionan el depósito de grasa periférica, es decir, glúteofemoral.

La actividad metabólica de la grasa intraabdominal da lugar a la liberación de ácidos grasos libres que drenan directamente al hígado a través del sistema portal, dificultando el metabolismo intrahepático de la insulina, disminuyendo su aclaramiento hepático y potenciando la hiperinsulinemia y la resistencia insulínica.

Hay diferentes estudios de población que demuestran que la obesidad androide representa un factor de riesgo cardiovascular mucho más importante que la obesidad periférica. En el "Honolulú Hearth Study", se observó que la enfermedad coronaria se correlacionaba débilmente con el IMC, pero fuertemente con la obesidad central (11). En el "Bogalusa Hearth Study" se encontró una fuerte correlación entre la obesidad central y el aumento de la presión arterial, incluso en niños (12).

En 1989 Caro (13) et al publicaron un estudio en hombres no obesos (IMC entre 22 y 26) con un estilo de vida sedentaria que demostraba que la resistencia insulínica no se correlacionaba con el IMC, pero sí con la distribución de la grasa corporal y con un índice cintura-cadera elevado (>1). Estos serían sujetos no obesos pero con resistencia insulínica siendo considerados en situación "preobesidad".

Se ha intentado buscar una base fisiopatológica común que relacionara la obesidad con otros factores como hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes méllitus tipo 2 e hiperlipemias, siendo este nexo la resistencia insulínica o el hiperinsulinismo. Este concepto de "resistencia insulínica" fue introducido en 1936 (14), al encontrar una cierta variabilidad individual en el efecto hipoglucemiante de una dosis de insulina y hoy se puede definir la resistencia insulínica como una situación de disminución de glucosa en los tejidos tras una dosis conocida de insulina.

La relación entre la resistencia insulínica y la obesidad está perfectamente establecida y se ha demostrado que los sujetos obesos no diabéticos son relativamente resistentes a la insulina en relación con los individuos normales.

En 1985, se realizó un amplio estudio epidemiológico en Israel (15) que confirmó la asociación de obesidad, intolerancia a la glucosa e hipertensión arterial, implicando a la resistencia insulínica como denominador común de estos procesos. En el estudio Framinghan (16) se observó una fuerte correlación positiva entre IMC, intolerancia a la glucosa, hiperuricemia e hipertensión arterial. En el "San Antonio Study" (17), se comprobó una mayor correlación entre la obesidad y la diabetes mellitus con el hiperinsulinismo en los mexicanos que en otros sujetos blancos no hispanos. Debemos destacar la importancia de los estudios epidemiológicos realizados recientemente en niños y adolescentes (CARDIA Study) (18), donde se encontró una asociación entre las concentraciones elevadas de insulina basal en ayunas, obesidad, disminución de HDL, aumento de triglicéridos e hipertensión arterial. En un análisis de multivariables, la asociación de obesidad e hiperinsulinemia no fue independiente del resto de los factores de riesgo cardiovascular. Se ha sugerido que hay una constelación de factores de riesgo que "se arrastran" desde la juventud hasta la edad adulta (19) y por tanto la resistencia insulínica- y el hiperinsulinismo- son críticas en el conjunto de factores de riesgo cardiovascular en los adolescentes y jóvenes obesos (20), acentuándose su importancia en el hecho de que la obesidad tiene su origen en la niñez o en la adolescencia. Hay asimismo muchos estudios experimentales en animales que han puesto en evidencia la relación entre la resistencia insulínica y la obesidad. Algunos autores (21) han comprobado que perros normales estimulados con dieta hipergrasa desarrollan obesidad y resistencia insulínica. Otros, confirmaron estos estudios y demostraron que la resistencia insulínica mejoraba con inhibidores de la ECA (22). En cuanto a los estudios experimentales en humanos, éstos han proliferado desde la aplicación de métodos de medida de la sensibilidad a la insulina. Uno de los primeros estudios fue el realizado por de Fronzo (23) utilizando el "clamp" euglúcemico hiperinsulinémico demostró una secreción aumentada de insulina y una disminución de la sensibilidad a la misma en obesos en comparación con controles delgados.

MECANISMOS DE LA RESISTENCIA INSULÍNICA EN LA OBESIDAD

La resistencia insulínica en la obesidad se produce por un doble mecanismo: a) disminución del número de receptores para la insulina y b) defectos específicos a nivel del post-receptor.

En la obesidad está acelerado el recambio de receptores de la insulina y el número de ellos está globalmente disminuido (24). Así, se ha encontrado una disminución del número de receptores de insulina en monocitos y en adipocitos de pacientes obesos y en varios modelos animales de la obesidad. Por ello los enfermos tienen concentraciones elevados de insulina circulante y disminución del número de receptores para ella. Si se reducen las concentraciones de insulina mediante dieta o fármacos que interfieran con secreción, el número de receptores vuelve a ser normal, incluso sin cambios significativos en el grado de obesidad.

Además de la alteración en el número de receptores, en los últimos años se han puesto de manifiesto defectos de la acción de la insulina a nivel del post-receptor. Así, los obesos tienen resistencia insulínica ligera en el tejido adiposo y en el hígado, mientras que en el músculo esquelético la resistencia es intensa. Por tanto, los sujetos delgados tienen una captación de glucosa fundamentalmente por el tejido muscular, mientras que en los obesos la captación es en los adipositos. Esta marcada resistencia insulínica en el tejido muscular podría ser un mecanismo importante que contribuyera a la perpetuación de la obesidad ya que la transferencia de nutrientes al tejido adiposo podría causar hipertrofia e hiperplasia de ese tejido. Las alteraciones a nivel del postreceptor pueden ocurrir en algún paso tras la unión de la insulina al receptor, como una disminución de la acgtividad de la tirosin-kinasa de la subunidad beta del receptor de insulina o el sistema del trasporte de la glucosa, pero este mecanismo no ha sido aún dilucidado.

Por tanto, posiblemente las alteraciones postreceptor en la acción de la insulina en la obesidad inician la resistencia a la insulina y las concentraciones de ésta se elevan como respuesta compensadora y este incremento resulta de una disminución del número de receptores y en una resistencia insulínica.

Uno de los mecanismos que se ha involucrado últimamente en la resistencia insulínica es el aumento de la secreción de TNF-alfa. Esta citoquina es producida por los macrófagos y también en el tejido adiposo y se encuentran concentraciones elevadas en la obesidad. Interfiere con la acción de la insulina tanto en las células musculares como en el adipocito, reduciendo la actividad tirosin-kinasa del receptor de insulina y por tanto, produciendo insulinorresistencia (25).

La leptina también ha sido implicada en los mecanismos de resistencia insulínica. Se ha comprobado que la infusión de leptina incrementa la actividad simpática en el tejido adiposo pardo y aumenta el ARN-m relativo a las proteínas desacoplantes - sobre todo a la UCP-2 - que aumentan la termogénesis (26). Sin embargo en la obesidad lo que hay es una resistencia a la leptina y por tanto no se producen estos eventos pero se encuentra incrementado el fenómeno de resistencia insulínica. La insulina estimula los receptoresde IGF-1, tanto en las células musculares de los vasos como en los miocitos cardíacos, produciendo su hipertrofia lo que junto con la activación de la antiotensina II (27) y la activación simpática, con concentraciones elevadas de neropinefrina, da lugar a la hipertrofia vascular y cardíaca.

Se ha comprobado en perros que un incremento del 60% de su peso da lugar a una insensibilidad a la insulina de un 80% (28). Todo ello pone de manifiesto la interrelación existente entre resistencia insulínica y factores de riesgo cardiovascular.

Recientemente se han publicado estudios moleculares que muestran la existencia de alteraciones a nivel del receptor de insulina que podrían estar implicadas en la génesis de la resistencia insulínica en la obesidad. Así, se han descubierto dos polimorfismos de aminoácidos en los codones 513 y 972 de la proteína-receptor de insulina sustrato-1 (IRS-1) que es muy importante en la acción celular dela insulina. Además sabemos que dichos polimorfismos están relacionados con cambios en la sensibilidad a la insulina en adultos jóvenes. De esta manera los jóvenes obesos portadores del codón 972 presentaban disminución de la sensibilidad a la insulina y asociaban otros factores de riesgo cardiovascular (29) (hiperglucemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas del factor inhibidor de plasminógeno PAI-1). Por tanto estos estudios sugieren que la variedad genética del IRS-1 codón 972 puede interactuar con la obesidad en la patógenesis de la resistencia inulínica. Se necesitan más estudios par precisar la importancia clínica de las alteraciones genéticas citadas.

BASE GENÉTICA DE LA OBESIDAD Y SU POSIBLE RELACIÓN CON LA RESISTENCIA INSULÍNICA

Se estima que los factores genéticos son responsables de al menos un 33% de la variabilidad del peso corporal (30). Desde el descubrimiento del gen de la obesidad y su producto, la leptina, se ha incre mentado notablemente el conocimiento de la etiopatogenia de la obesidad. En estudios en obesos se ha demostrado que variaciones en la dieta con disminución del peso corporal inducen una reducción de las concentraciones plasmáticas de leptina. Sin embargo no se ha encontrado el posible mediador entre la restricción calórica y la disminución de la leptina sérica. Se ha postulado que la insulina podría desempeñar dicho papel ya que ésta disminuye con el ayuno y con la pérdida de peso. Sin embargo, en humanos se ha observado que ni el aumento postprandial de la insulina (31) ni la hiperinsulinemia experimental se acompañan de cambios en la concentración de leptina, aunque esto no excluye que se vea alterada por modificaciones a largo plazo en la secreción de insulina, como se ha demostrado en alguna ocasión, aunque son necesarios más trabajos para esclarecer estos hechos.

OBESIDAD Y OTROS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Como se ha comentado previamente la obesidad está ligada a otros factores de riesgo cardiovascular por un mecanismo etiopatogénico común: la resistencia insulínica.

1.- Obesidad e hipertensión arterial: La asociación entre obesidad e hipertensión arterial (HTA) es un hecho bien conocido, especialmente al revisar los estudios poblacionales; sin embargo los mecanismos patogénicos por los que existe una mayor prevalencia de HTA en sujetos con sobrepeso no son bien conocidos. Entre ellos puede citarse:
a) Sensibilidad a la sal
b) Hiperreactividad del sistema nervioso simpático
c) Hiperinsulinismo y resistencia insulínica

Estas son causas clásicas relacionadas con el riñón se basan en una serie de hallazgos experimentales y clínicos que han demostrado que en la obesidad existe retracción renal de sodio (32). Rocchini et al (33) han demostrado que la curva presión-natriuresis está anormalmente desplazada hacia la derecha en los obesos adolescentes y que la reducción de peso se acompaña del desplazamiento de la curva hacia la normalidad. La relación entre la presión de perfusión renal y la excreción urinaria de sodio está regulada por una serie de factores intrínsecos y extrínsecos al riñón. En los sujetos obesos se observan ciertas alteraciones que se han incriminado en la modificación de la relación presión-natriuresis (34): resistencia a la insulina, activación del sistema nervioso simpático y la activación del sistema renina-angiotensina.

En diversos estudios se ha demostrado que la actividad del sistema nervioso simpático es superior en los sujetos obesos que en los no obesos, especialmente en los que presentan HTA (35) y que la reducción de peso se asocia con la disminución de la activifdad simpática en los obesos (36). Dado que en los sujetos obesos la actividad simpática renal está anormalmente aumentada (37) es probable que en esta esta alteración también ontribuya a la retención de sodio, lo que todavía no está aclarado son los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática asociada a la obesidad. Aunque clásicamente se ha implicado a la hiperinsulinemia (38) diversos hallazgos clínicos y experimentales refutan esta posibilidad (39). En los últimos años ha venido ganando importancia la contribución del síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) frecuente en los pacientes obesos, como mecanismo involucrado en los incrementos agudos de actividad simpática que inducen los cambios cardiovasculares del tipo de la HTA (40).

Hay otros mecanismos a considerar en la disregulación de la presión arterial de la obesidad como son la participación de los ácidos grasos libres (AGL) circulantes y la leptina.

En la obesidad se ha descrito un flujo exagerado de AGL desde el tejido adiposo hacia la circulación, lo que aumenta su concentración sanguínea y favorece su depósito en distintos órganos, dando lugar a lo que hoy se conoce como lipotoxicidad (41). Así la acumulación de la grasa y tejido liposo da lugar a un incremento de la presión hidrostática del líquido intersticial, lo que a su vez reduce el flujo sanguíneo medular, se comprime la raíz tubular y se incrementa la reabsorción tubular de sodio (42).

La leptina también influye en la regulación de la presión arterial, sabemos que estimula la actividad simpática (43), induce la síntesis de oxido nítrico (4) e interfiere con la acción vasoconstrictora de la angiotensina II (45). Además los niveles plasmáticos de leptina son superiores en hipotensos que en normotensos incluso tras corregir la pérdida de peso y desviación del IMC (46).

Además el tejido adiposo también produce sustancias vasoactivas (47) si se sintetiza angiotensina II (48) y Gorzelmiak et al (49) han descrito el aumento de la expresión de los genes del enzima convertidor de la angiotensina y el receptor AT1 en adipocitos obtenidos de la grasa subcutánea abdominal de obesos hipertensos.

2.- Obesidad DM Tipo 2 y dislipemia: La relación entre la obesidad y la diabetes mellitus (DM) tipo 2 es muy conocida. Así la obesidad, que se da entre el 70-90% de pacientes con DM2 es considerada el factor de riesgo fundamental para el desarrollo de ella. Sin embargo esta relación es tan estrecha que podría plantearse que la obesidad más que un factor de riesgo añadido en el desarrollo de la DM2 sería un condicionante fundamental en individuos genéticamente predispuestos (50).

La evolución en los obesos sería desarrollar primero una intolerancia a la glucosa y más tarde la DM2. Los factores más importantes en la evolución desde la obesidad a la diabetes parece ser un aumento de la oxidación lipídica y fundamentalmente la duración de la obesidad (51).

El mecanismo de acción por el que producirían estos eventos se concreta a través de la resistencia insulínica (RI). Junto a ellos la glucosilación de proteínas en el plasma y en la pared arterial y glucosilación y oxidación de los LDL. El pérfil lipídico del diabético se caracteriza por escasa modificación del colesterol total hipertrigliceridemia, disminución de los HDL (especialmente en la subfracción HDL2) y LDL pequeñas y densas como consecuencia de la hipertrigliceridemia.

La llegada al hígado de ácidos grasos libres procedentes de la lipolisis abdominal se sigue de un aumento en la síntesis de VLDL grandes y muy cargada de triglicéridos. La carga de triglicéridos de los VLDL regula la transferencia de triglicéridos y sters de colesterol entre VLDL y LDL por lo que el resultado es la aparición de unos LDL ricos en triglicéridos que tras la acción de la lipoproteinlipasa pierden gran parte de su carga lipídica resultando en partículas más pequeñas y de mayor densidad que se oxidan fácilmente. Esto ocurre cuando encuentra unas cifras plasmáticas de triglicéridos por encima de 150 mg/dl.

La disfunción de la lipopreinlipasa impide una correcta lipolisis en los VLDL y desde que los HDL proceden, en parte, del componente superficial de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, se explica la baja concentración de HDL en la diabetes. Como los HDL también intercambian sters de colesterol y triglicéridos con VLDL, ocurrirá algo similar en lo acontecido con LDL, con lo que aumentarán los HDL3 (pequeños) a costa de los HDL2, a los que clásicamente se les reconoce un efecto de protección vascular (52).

En definitiva, la separación entre obesidad abdominal, diabetes y dislipemia no existe ya que son expresiones diferentes en el tiempo de un mismo fenómeno, la resistencia a la acción de la insulina. Combatir la obesidad supone disminuir la resistencia insulínica y prevenir o mejorar el pronóstico de la DM2 y de la dislipemia.

3.- Obesidad e hiperuricemia: Se conoce desde hace tiempo que las concentraciones elevadas de ácido úrico constituyen un riesgo para padecer cardiopatía isquémica (53). Por otro lado existen nuevas evidencias de que los niveles elevados de ácido úrico se correlacionan con el grado de obesidad y con la distribución de la grasa (54). Así, en un reciente estudio epidemiológico realizado en EEUU (55) se encontró una correlación positiva entre las concentraciones de ácido úrico e IMC, con el índice cintura-cadera y las insulinemias en ayunas. Estos datos sugieren que la hiperuricemia está involucrada en el síndrome de resistencia insulínica-obesidad y de esta forma podría explicarse el papel que juega el ácido úrico en la fisiopatología de la enfermedad arterial coronaria.

4.- Obesidad y andrógenos: En los últimos años han aparecido trabajos en la literatura que relacionan el descenso de andrógenos con mayor incidencia de mortalidad cardiovascular, especialmente en varones. Se ha descrito (56) que la hiperinsulinemia da lugar a un incremento de los valores séricos de DEA-S, principalmente por inhibición de la 17-20 liasa suprarrenal y por aumento de su aclaramiento (57).

5.- Obesidad y arteriosclerosis: La arteriosclerosis es la responsable d ela enfermedad cardiovascular que engloba a la enfermedad coronaria, el ictus y la arteriopatía periférica. La obesidad se encuentra íntimamente ligada a la enfermedad cardiovascular y a la arteriosclerosis mediante la resistencia insulínica y el hiperinsulinismo secundario. Además de los factores enumerados anteriormente tendremos en consideración la disfunción endotelial, mecanismos inflamatorios e inmunológicos, factores de coagulación, antioxidantes y tabaco.

La disfunción endotelial: es el factor fundamental en la génesis de la arteriosclerosis. El endotelio posee una gran variedad de funciones homeostáticas importantes (58). Entre ellos destacan el control de la trombosis y la trombólisis, las interacciones de las plaquetas y los leucocitos con la pared vascular y la regulación del tono vascular a través de la secreción de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras.

En los últimos años ha cobrado gran expectación las diferentes acciones de la insulina sobre la pared vascular para explicar su imbricación en la génesis de la hipertensión arterial y de la enfermedad macrovascular en general. Uno de los trabajos pioneros en humanos fue el de Laakson al observar que la infusión de insulina por vía intravenosa producirá un aumento del flujo sanguíneo en piernas independientemente de las concentraciones de glucosa. Este efecto se produjo a concentraciones suprafisiológicas de insulina (59). Posteriormente el mismo grupo de investigadores estudian el efecto de la infección aguda de insulina intraarterial a concentraciones fisiológicas en individuos delgados con sensibilidad normal a la insulina, observando un aumento del flujo sanguíneo periférico (60). También demostraron que la perfusión aguda de insulina causaba un aumento significativo del gasto cardíaco (61).

Por el contrario en situación de resistencia a la insulina, como la obesidad, la acción vasodilatadora de la insulina está disminuida o abolida (62). Esto puede ser debido a una disfunción endotelial. En este sentido se ha observado en individuos obesos, insulinorresistentes, que la infusión de metacolina intraarterial (que es un vasodilatador dependiente del endotelio) está alterada y la insulina pierde su capacidad para potenciar la acción vasodilatadora de la metacolina. Por tanto la vasodilatación inducida por insulina es dependiente de óxido nítrico (63).

Sin embargo es posible que en la obesidad exista no solo una disfunción del endotelio sino también un menor número de capilares en el músculo esquelético (64).

Se han implicado también en la arteriosclerosis a unos mecanismos inflamatorios a través de una serie de sustancias como son la proteína C reactiva y la interleukina 6 (65).

Los factores de la coagulación influyen de forma fundamental en la relación obesidad-arterioesclerosis. El inhibidor del plasminógeno 1 (PAI -1) se encuentra aumentado en pacientes obesos con resistencia a la insulina y constituye un marcador del síndrome metabólico. El fibrinógeno es un factor de predicción de enfermedad macrovascular íntimamente relacionado con el IMC, la diabetes, la hiperinsulinemia, la dislipemia y el tabaquismo (66).

El tabaco constituye un factor de riesgo muy elevado para la cardiopatía isquémica y la enfermedad vascular cerebral y periférica. En el paciente obeso contribuye al aumento de los triglicéridos y a la disminución de HDL.

Como conclusión de todo lo anteriormente expuesto debemos recordar que la obesidad es una enfermedad crónica con una elevada morbimortalidad por trastornos cardiovascular y que ni la génesis de la arteriosclerosis es responsable de manifestaciones clínicas macrovasculares, estando implicados numerosos mecanismos potencialmente tratables como la propia obesidad, la hipertensión, la dislipemia, la diabetes, y la resistencia insulínica.

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